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导语:
       香港科技大学分子神经学实验室的研究人员构建了一种神经突触研究分子平台,这将有助于深入了解神经元突触是如何形成的,以及其动态调节的机制。



张明杰院士:解密神经突触的作用新机制

研究人员构建了一种理解突触形成和可塑性的分子平台,由此发现了在生理浓度下混合纯化的突触后支架蛋白可以通过液-液相分离(LLPS)形成高度浓缩的,自组织的PSD样组件。 详细全文





人类的大脑拥有一个庞大的神经网络。突触(synapse)作为这个网络的节点,是所有神经细胞之间相互连接和通讯的结构及功能单元。位于突触后膜下方,存在着一个高度致密却又高度动态的蛋白质复合物结构——突触后致密区(postsynaptic density, PSD)——它负责接收由突触前端释放的神经递质,参与调控突触信号的传递和突触的可塑性。

近年来,遗传学研究表明突触后致密区蛋白的基因突变会导致一系列严重的神经发育性疾病。比如,突触后致密区的两个主要组成蛋白:PSD-95和SynGAP突变会导致自闭症、精神分裂症和智力发育障碍等疾病。自从60年前突触后致密区被发现以来,科学家们就对它进行了大量研究。2016年张明杰教授解析出了PSD-95和SynGAP的复合物结构,发现PSD-95通过C端延伸的PDZ结构域特异性地识别SynGAP。

在此基础上,研究人员构建了一种理解突触形成和可塑性的分子平台,由此发现了在生理浓度下混合纯化的突触后支架蛋白可以通过液-液相分离(LLPS)形成高度浓缩的,自组织的PSD样组件。

文章第一作者,张明杰教授硏究团队的博士后硏究员曾梦龙博士表示:“突触后致密区对神经细胞的功能至关重要。我们的生化重构方法建立了一个全新的分子平台,为了解神经细胞以突触为单位的区室化运作机制提供了可能的答案?!?

张教授补充:“从此项生化重构硏究中所获得的信息,再结合基于神经细胞的实验,将为我们了解突触后致密区的蛋白质在突触形成及运作中所扮演的角色带来重要帮助。虽然这个重构的组件较真实的神经突触仍相对简单,但这种生化成分清晰并便于操纵的硏究系统将为科学界提供一个有用的平台以及全新的范例,将会有力地推动对兴奋性神经突触的形成及调节机制的硏究,也将有助于阐明一系列因突触蛋白编码基因突变引起的脑疾病的病理机制,最终或可以帮助精神障碍的早期诊断及治疗?!?br>
突触是半无膜,蛋白质密集的亚微米化学反应隔室,负责每个神经元中的信号处理。在发育期间和成人期间,哺乳动物大脑的基础功能之一是突触刺激的适当形成和动态响应,但其中控制区室化突触组件的形成和调节的分子基础尚不清楚。

在这篇文章中,研究人员发现重构的PSD组装体可以聚集受体,选择性地浓缩酶,促进肌动蛋白束形成,并排出抑制性突触后蛋白。另外,凝聚相PSD组件具有与均匀溶液不同,且适合突触功能的特征。

因此研究人员指出,通过构建这种分子平台,科学家们可以深入了解神经元突触是如何形成的,以及其动态调节的机制。

张明杰表示,他致力于在神经信号传导及神经细胞极性的建立与维持过程中起调控作用的蛋白的结构与功能方面的研究,该研究对于理解如何构建神经后突触密集层中的蛋白质相互作用网络,以及蛋白复合体对细胞极性的调控具有重大意义,同时也为相应的神经系统药物的开发,如神经系统紊乱疾病、遗传性耳聋及失明的发病机理提供了理论依据。

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作者简介:
张明杰

博士,教授,博士生导师,中科院院士,深圳北京大学香港科技大学医学中心副主任,生物医学研究所所长。

1988年毕业于复旦大学化学系,获学士学位,1994年于加拿大Calgary大学获生物化学博士学位。1994-1995于加拿大安大略癌症研究所从事博士后研究。1995年起受聘于香港科技大学生物化学系。现为香港科技大学嘉里理学教授,高等研究院高级研究员,分子神经科学国家重点实验室副主任。2004年起任深圳北京大学香港科技大学医学中心副主任,研究所所长。

主要研究领域侧重于两个方向:支架蛋白构建神经信号传导复合体的生物化学和结构学基??;神经细胞极性产生及维持的机制研究?;竦霉易匀豢蒲Щ鸷M饨艹銮嗄昊穑?002)、裘槎优秀科研者奖(2003)、国家自然科学奖二等奖(第一完成人,2006)、何梁何利基金科技进步奖(2011)等奖项多个奖项。



 

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